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Apr 11, 2023

연구자들은 화학요법 저항성 뒤에 숨은 메커니즘을 확인합니다

노스웨스턴 의학 연구자들이 이끄는 다중 기관 팀은

Science Advances에 발표된 연구 결과에 따르면 노스웨스턴 의학(Northwestern Medicine) 연구자들이 이끄는 다기관 팀이 재발성 교모세포종에서 화학요법 저항성을 유발하는 새로운 세포 메커니즘을 발견했습니다.

신경외과 부교수인 Atique Ahmed 박사가 주도한 이 연구는 다른 모든 치료 옵션을 소진한 환자를 위한 잠재적으로 새로운 치료 목표를 강조합니다.

국립 뇌종양 협회(National Brain Tumor Society)에 따르면 가장 공격적이고 가장 흔한 유형의 원발성 뇌암인 교모세포종의 5년 생존율은 7% 미만입니다. 수술 후 테모졸로마이드(TMZ) 화학요법 및 방사선 요법을 포함한 대기 치료 치료에 초기에 반응하는 환자의 경우 재발이 불가피하며 추가 치료는 거의 효과적이지 않습니다.

치료에 대한 암울한 전망은 재발성 교모세포종 세포의 세포 가소성 증가로 인해 TMZ 치료 중에 종양의 미세 환경에 적응하고 생존할 수 있게 되는 것입니다.

"이러한 치료법은 일정 기간 동안 효과가 나타나며 일반적으로 '스태미나'라고 불리는 것이 있습니다. 일부 종양 세포는 치료에 대한 저항력이 더 강하고 결국 다시 자라서 치료가 더 어려워지는 세포입니다."라고 Ken and Ruth Davee 신경과 신경종양학 및 병원 신경과 조교수인 Karan Dixit 박사는 말했습니다. , 그리고 연구의 공동 저자입니다.

TMZ 저항성을 촉진하는 교모세포종 세포의 기본 메커니즘을 확인하기 위해 연구자들은 TMZ 치료 전, 도중 및 후에 환자 유래 이종이식 교모세포종 세포의 생체 내 단일 세포 RNA 시퀀싱을 수행했습니다.

단일 세포 전사체학에 따르면 이들 세포에서는 화학요법 치료 중 DNA 합성에 중요한 유전자인 리보뉴클레오티드 환원효소 조절 서브유닛 M2(RRM2)의 발현이 증가한 것으로 나타났습니다. 이렇게 증가된 RRM2 발현은 또한 화학요법 중 DNA 손상에 반응하는 교모세포종 세포에 필수적인 뉴클레오티드인 데옥시구아노신 삼인산(dGTP)과 데옥시시티딘 삼인산(dCTP)의 생성을 선택적으로 조절합니다. 더욱이, 환자 조직의 공간적으로 분해된 전사체학 및 대사체학 분석의 다차원 모델링은 교모세포종 환자 조직에서 RRM2와 dGTP 사이의 강한 상관관계를 밝혀냈습니다.

Ahmed는 "RRM2가 DNA 합성을 위한 주요 기능을 갖는 것으로 알려져 있지만 화학요법 동안 dCTP 및 dGTP 합성에 대해 어느 정도 선택성을 보여주고 있는데, 이는 이전에는 한 번도 보여준 적이 없습니다."라고 말했습니다.

연구자들은 또한 환자 유래 교모세포종 종양 샘플을 가진 쥐를 2세대 RRM2 억제제 약물인 트리아핀으로 치료하면 FDA가 임상 시험을 위해 승인한 TMZ 치료법의 효능이 증가한다는 사실을 발견했습니다.

"트리아핀은 이 효소에 대한 2세대 억제제인 ​​혈액뇌관문 침투제이며, 테모졸로미드 요법과의 병용은 저항성을 극복하는 데 도움이 될 수 있다고 생각합니다. 이것이 재발성 교모세포종 환자에게 어떤 영향을 미치는지 알아보려면, 그런 다음 궁극적으로 새로 진단된 교모세포종 환자에게 이를 제공할 것입니다."라고 Dixit은 말했습니다.

연구자들은 현재 재발성 교모세포종 환자가 수술을 받기 전에 트리아핀의 효능을 평가할 일련의 임상 시험을 조직하는 과정에 있습니다.

이번 발견은 또한 재발성 교모세포종 세포의 치료 저항성을 유발하는 독특한 "병목 현상" 효과를 강조하고 있으며 연구자에 따르면 추가 조사가 필요하다고 합니다.

Ahmed는 "이러한 '병목 현상' 효과는 이러한 선택 과정이 종양 간 이질성을 감소시키기 때문에 교모세포종을 보다 효과적으로 표적으로 삼을 수 있는 기회의 창을 제공할 수 있습니다. 우리는 이것이 화학요법 저항성을 극복하는 데 도움이 될 것이라고 생각합니다"라고 Ahmed는 말했습니다.

C. David James, PhD, 신경외과 명예교수; Issam Ben-Sahra 박사, 생화학 및 분자 유전학 조교수; Jason Miska 박사, 신경외과 조교수; 그리고 2학년 의대생인 Shreya Budhiraja가 이 연구의 공동 저자였습니다.