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Aug 04, 2023

중피종 치료에서 붕소 중성자 포획 요법을 위한 새로운 pH 민감성 치료진단 PLGA 나노입자

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 620(2023) 이 기사 인용

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이 연구의 목표는 중피종 치료를 위한 붕소 중성자 포획 치료법을 기반으로 한 혁신적인 영상 유도 접근법을 갖춘 폴리락트산-코글리콜산(PLGA) 나노입자를 개발하는 것입니다. 여기에 보고된 결과는 올리고-히스티딘 사슬과 이중 Gd/B 치료치료제 AT101을 포함하는 PLGA 나노입자가 중피종 세포에 치료 용량의 붕소를 전달하는 데 성공적으로 활용될 수 있음을 보여줍니다. 이는 ICP-에 의해 평가된 건강한 중피 세포보다 훨씬 높습니다. MS와 MRI. 선택적 방출은 종양 세포외 환경의 약산성 pH를 활용하고 히스티딘의 이미다졸 그룹의 양성자화에 의해 유발되는 pH 반응성입니다. 열 중성자를 조사한 후 종양 및 건강한 세포 생존 및 클론 생성 능력을 평가했습니다. 얻은 결과는 PLGA 나노입자를 활용하여 이 희귀 질환의 영향을 받는 환자에게 향상된 치료 옵션을 제공하는 매우 유망한 것으로 보입니다.

악성 중피종(MM)은 30~50년의 잠복기 이후에도 발생률과 사망률이 과거 석면 노출의 함수인 예후가 좋지 않은 공격적인 종양입니다. MM은 효과적인 치료법이 없는 희귀 직업병으로 인식되며, 진단 후 평균 생존 기간은 9~12개월 미만입니다1,2. MM은 전체 흉막이나 복막 내부에 퍼지는 파종성 종양입니다. 기존의 방사선 요법은 악성 결절에 전달할 수 있는 최대 선량을 제한하는 여러 방사선 민감성 조직으로 인해 효율성이 제한적입니다. 오늘날 표적 치료법은 암 연구의 주요 초점 중 하나이며, 이러한 접근 방식을 통해 향후 암 치료의 많은 발전이 이루어질 것으로 예상됩니다. 그러나 MM에 대한 분자 표적화를 기반으로 한 효과적인 치료법은 아직 존재하지 않습니다. 기본적으로 정확한 MM 바이오마커에 대한 지식이 부족하기 때문에 임상의가 초기 MM 진단을 수행하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. 혈액 및 흉막삼출액에서 적합한 바이오마커를 찾기 위한 수많은 연구에도 불구하고 이러한 노력은 아직 효과적인 진단 도구를 생산하지 못했습니다3,4. 따라서 표준 치료 옵션은 여전히 ​​침습적 생검 후 시스플라틴 및 페메트렉세드를 사용한 화학요법과 베바시주맙5 유무에 관계없이 많은 부작용과 낮은 효능을 보이는 화학요법입니다. 이러한 맥락에서, 고분자 나노입자는 중피종 암세포에 약물과 영상제를 전달하여 치료 및 진단 효능을 향상시키고 표적 외 독성을 감소시키는 좋은 옵션이 될 수 있습니다6. 나노입자는 국소적으로 향상된 투과성과 보유 효과로 인해 종양 부위에서 약물을 특이적으로 방출할 수 있습니다. 최근 큰 주목을 받고 있는 다양한 생분해성 고분자 중에서 폴리락트산-코글리콜산 나노입자(PLGA-NP)가 암 치료용 전달제로 제안되었습니다7,8,9,10. 미국 FDA 승인 약물 전달 시스템 중에서 PLGA는 제어 및 지속 방출 특성, 낮은 독성, 조직 및 세포와의 생체 적합성으로 인해 가장 효과적인 생분해성 폴리머 중 일부입니다. 이 논문에서는 PLGA-NP에 Gd 기반 자기공명영상(MRI) 조영제와 중성자 포획 치료(NCT)에 사용되는 카르보란 부분(붕소 원자를 포함하는 정이십면체 친유성 클러스터)을 운반하는 이중 치료 진단 화합물을 탑재했습니다. . NCT는 종양 선택적 세포 사멸을 제공하는 우수한 효능과 낮은 독성을 갖춘 표적 치료법의 한 예입니다. 보다 구체적으로, 이 치료법은 저에너지 열 중성자 조사와 표적 병리학적 조직에 붕소 함유 물질의 존재를 결합할 수 있습니다. 중성자는 비방사성 10B에 포획되어 알파 입자와 7Li를 방출하는 붕괴 핵반응을 일으키고, 포유류 세포의 평균 직경보다 작은 직경 약 10μm에 높은 생물학적 손상을 일으킵니다. 따라서 병든 세포에 선택적으로 붕소를 투여하고 알파 방사선을 생성함으로써 NCT는 주변의 건강한 조직을 보호하면서 병리학적인 세포를 죽일 수 있습니다. 이러한 특성으로 인해 BNCT는 중피종과 같은 확산성 전이 및 침윤성 종양에 대한 유망한 치료법이 되었으며, 이는 치료할 수 없거나 기존 방사선 요법이나 수술과 같은 국소 종양 덩어리에 일반적으로 적용할 수 있는 방법에 내성이 있습니다14. BNCT는 피부 흑색종, 뇌종양, 두경부 종양에 적용되었으며 일본, 미국, 네덜란드, 스웨덴, 핀란드, 아르헨티나에서 진행된 다양한 임상시험(I/II 단계)을 통해 많은 양의 임상 데이터가 수집되었습니다. , 대만15,16. Nakamura와 동료들은 최근 전임상 마우스 모델에서 MM에 특별히 전달되는 메르캅토운데카하이드로-클로소-도데카보레이트(BSH) 나트륨을 함유한 히알루론산을 개발했습니다17. 더욱이 2006년에는 일본에서 소수의 MM 환자가 BNCT로 안전하게 치료되어 증상이 상당히 완화되었습니다18. 그러나 BNCT 효능을 달성하려면 붕소 운반체가 다른 조건을 준수해야 합니다. (i) 낮은 전신 독성; (ii) 종양 세포에 대한 높은 선택성; (iii) 치료 기간 동안 종양 내 긴 반감기. 허용 가능한 조사 시간과 적절한 중성자 공급원을 사용하여 효과적인 치료를 얻으려면 종양 덩어리 1g당 약 10-30μg의 B가 필요한 것으로 추정됩니다. 현재 임상 시험에 사용되는 두 가지 화합물은 p-보로노-l-페닐알라닌(BPA)(교모세포종, 두경부암, 흑색종에 대한 시험에 사용됨)과 BSH(뇌종양 치료용으로 설계됨)입니다. 이들 제제는 종양 대 정상 조직의 붕소 농도 비율을 3~6으로 만들어 안전하고 매우 효과적인 치료를 가능하게 합니다. 그러나 종양 세포 표적화에 대한 흡수가 더욱 향상되면 BNCT의 더 넓은 임상 적용이 가능할 것이라는 것이 과학계에서 널리 퍼져 있는 의견입니다19. 성공적인 표적화 전략의 예로서 AT101이 탑재된 저밀도 지질단백질(LDL)이 흑색종20, 폐유방 전이21와 같은 다양한 종류의 종양에 붕소를 특이적으로 전달하기 위한 내인성 지질 운반체로 우리 그룹에 의해 제안되었으며 최근에는 중피종22. AT101(반응식 1)은 Gd 기반 조영제로 기능화된 카르보란 부분을 포함하는 이중 제제입니다. 붕소 유도체 중에서 카르보란은 높은 붕소 함량(10 B 원자)과 높은 생체 내 안정성과 결합된 화학적 다양성으로 인해 특별한 위치를 차지합니다23,24,25,26.