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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 593(2023) 이 기사 인용

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CHD8은 염색체도메인 헬리카제 DNA 결합 단백질 8을 암호화하며 그 돌연변이는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)에 대한 침투성이 높은 위험 요소입니다. CHD8은 염색질 리모델링 활성을 기반으로 핵심 전사 조절자 역할을 하여 신경 전구 세포의 증식과 분화를 제어합니다. 그러나 유사분열 후 뉴런과 성인 뇌에서 CHD8의 기능은 아직 불분명합니다. 여기에서 우리는 마우스 유사분열 후 뉴런에서 Chd8 동형접합성 결실이 뉴런 유전자 발현의 하향 조절을 가져올 뿐만 아니라 KCl 매개 뉴런 탈분극에 의해 유도된 활동 의존적 유전자의 발현을 변경한다는 것을 보여줍니다. 더욱이, 성체 쥐에서 CHD8의 동형접합 절제는 카이닉산 유발 발작에 대한 해마의 활동 의존적 전사 반응의 약화와 관련이 있었습니다. 우리의 연구 결과는 유사 분열 후 뉴런과 성인 뇌의 전사 조절에 CHD8이 관련되어 있으며, 이 기능의 붕괴가 CHD8 반수체 결핍과 관련된 ASD 발병에 기여할 수 있음을 시사합니다.

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 제한적이고 반복적인 행동뿐만 아니라 사회적 상호작용과 의사소통의 결함으로 정의되는 이질적인 상태입니다. ASD 환자는 종종 발작, 불안, 지적 장애와 같은 추가 증상을 나타냅니다1. 시냅스 기능 장애는 ASD 병리학의 주요 특징이며 질병의 다양한 마우스 모델의 뇌에서도 분명합니다2,3,4. 경험에 의해 촉발된 신경 활동은 여러 유전자의 전사를 유도하여 신경 회로의 시냅스 발달 및 기능 조절에 기여하며, 이는 이러한 활동 의존적 전사 조절의 기능 장애가 ASD의 발달에 기여할 수 있음을 시사합니다.

염색체도메인 헬리카제 DNA 결합 단백질 8(CHD8)을 코딩하는 유전자의 돌연변이는 ASD7,8에 대한 침투성이 높은 위험 요소를 구성합니다. CHD8은 ASD와 관련된 다른 유전자의 프로모터 영역을 포함하여 많은 유전자의 프로모터 영역을 표적으로 삼아 전사를 조절하는 ATP 의존성 염색질 재구성 인자입니다9,10,11. Chd8 이형접합성 돌연변이 마우스는 대두증, 불안과 같은 행동의 증가, 사회적 행동의 변화 및 인지 결핍을 나타내는 것으로 밝혀졌지만, 다른 그룹에 의해 생성된 다른 Chd8 돌연변이 마우스 계통의 행동 표현형은 부분적으로만 중첩됩니다. ,17. CHD8의 손실은 또한 대뇌 피질 및 소뇌 발달 동안 전뇌의 흥분성 뉴런과 소뇌 과립 세포에 대한 전구 세포의 증식 및 분화를 손상시킵니다18,19. 또한, CHD8은 희소돌기아교세포 분화 및 수초화에 중요한 역할을 하며, 생쥐의 희소돌기아교세포 전구체 세포에서의 CHD8 제거로 인해 Chd8 이형접합성 돌연변이 생쥐의 특징적인 행동 표현형 중 일부가 발달하게 됩니다20,21,22. 이러한 다양한 관찰은 CHD8이 뇌의 전구 세포의 증식과 분화의 중심 조절인자임을 암시하지만, CHD8이 유사분열 후 뉴런과 성인 뇌에서도 중요한 역할을 하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

우리는 이제 타목시펜에 의해 유도될 수 있는 Cre 재조합 시스템을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 성인 뇌 모두에서 마우스 유사분열 후 뉴런에서 Chd8 결실의 결과를 조사했습니다. 우리는 CHD8이 배양된 뉴런에서 신경 유전자와 활동 의존 유전자의 발현을 조절한다는 것을 발견했습니다. 우리는 또한 성인 뇌에서 Chd8의 결실이 카이닉산(KA) 유발 발작과 관련된 활동 의존적 유전자 발현의 하향 조절을 초래한다는 것을 발견했습니다. 우리의 결과는 CHD8이 신경 전구 세포뿐만 아니라 유사 분열 후 뉴런에서도 전사 조절 인자 역할을 한다는 것을 나타냅니다.

2.0 associated with an FDR-adjusted P value of <0.01 in control neurons treated with 55 mM KCl compared with those treated with 5 mM KCl (Fig. 2a). GSEA revealed that the expression of these KCl-induced genes was downregulated in Chd8 CKO versus control neurons under the 55 mM KCl condition (Fig. 2d). In addition, SynGO analysis and GSEA for KEGG pathways revealed that genes with significantly downregulated expression in Chd8 CKO neurons versus control neurons under this condition included those related to synapses and ribosomes (Supplementary Fig. 4a–c). Comparison of differentially expressed genes (FDR-adjusted P < 0.05) between Chd8 CKO and control neurons under the 5 and 55 mM KCl conditions showed that 227 upregulated and 426 downregulated genes were specifically identified by 55 mM KCl treatment (Fig. 2e, Supplementary Fig. 4d–f, Supplementary Table 4). GO analysis revealed that these downregulated genes were enriched in genes related to "transcription, DNA-templated," "mRNA processing," "nervous system development," and "cellular response to calcium ion" (Fig. 2f)./p>2 associated with an FDR-adjusted P value of <0.01 in neurons of control mice treated with 55 mM KCl compared with those treated with 5 mM KCl in a) for Chd8 CKO neurons compared with control neurons under the 55 mM KCl condition. NES, normalized enrichment score. e Venn diagrams showing the overlap between genes whose expression was upregulated or downregulated in Chd8 CKO neurons compared with control neurons under the 5 and 55 mM KCl conditions. f GO analysis of genes whose expression was specifically upregulated (227 genes) or downregulated (426 genes) in Chd8 CKO neurons treated with 55 mM KCl as indicated in e. The significance levels for the values of P and FDR q are indicated by * for <0.05, ** for <0.01, *** for <0.001, and **** for <0.0001./p>

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