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May 30, 2023

Aβ1

분자정신의학

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노인 치매의 주요 원인인 알츠하이머병(AD)은 아밀로이드-β(Aβ)와 타우 병리를 특징으로 하는 이중 단백질병증입니다. 효과적인 치료법을 찾기 위해 지난 수십 년 동안 막대한 노력을 기울였음에도 불구하고, 질병 경과에 따른 늦은 약리학적 개입, 환자 등록의 부정확한 임상 방법론, 약물 효능 평가를 위한 부적절한 바이오마커 등으로 인해 효과적인 치료법의 개발이 불가능했습니다. 치료 전략. 지금까지의 접근법은 Aβ 또는 타우 단백질을 표적으로 하는 데에만 초점을 맞춘 약물이나 항체를 개발하기 위해 따랐습니다. 이 논문은 A2V 돌연변이 Aβ의 N-말단 서열의 처음 6개 아미노산으로 제한된 전-D-이성질체 합성 펩타이드인 Aβ1-6A2V(D)의 잠재적인 치료 능력을 탐구합니다. 개발의 배경을 제공한 임상 사례. 우리는 먼저 타우 단백질의 응집과 안정성을 방해하는 Aβ1-6A2V(D)의 능력을 문서화하는 심층적인 생화학적 특성 분석을 수행했습니다. 유전적 소인이 있거나 AD 위험이 높은 쥐의 신경학적 저하에 대한 Aβ1-6A2V(D)의 생체 내 효과를 해결하기 위해 우리는 인간 PS1(M146 V), APP(SW) 및 MAPT(P301L)을 보유한 삼중 형질전환 동물에서 Aβ1-6A2V(D)의 효과를 테스트했습니다. ) AD의 위험 인자로 인식되는 실험적 외상성 뇌 손상(TBI)에 노출된 이식유전자 및 노화된 야생형 마우스. 우리는 TBI 마우스에서 Aβ1-6A2V(D) 치료가 신경학적 결과를 개선하고 축삭 손상의 혈액 지표를 감소시키는 것을 발견했습니다. C. elegans 모델을 아밀로이드 생성 단백질 독성의 바이오센서로 활용하여 TBI 대조군과 비교하여 Aβ1-6A2V(D)로 처리한 TBI 마우스의 뇌 균질액에 노출된 선충의 운동 결함 구조를 관찰했습니다. 이 통합 접근법을 통해 우리는 Aβ1-6A2V(D)가 타우 응집을 방해할 뿐만 아니라 조직 프로테아제에 의한 분해를 선호한다는 것을 입증하여 이 펩타이드가 Aβ 및 타우 응집 성향과 단백질 독성을 모두 방해한다는 것을 확인했습니다.

알츠하이머병(AD)은 아밀로이드-β(Aβ)와 타우 병리를 특징으로 하는 이중 단백질병증으로 노인에서 가장 흔한 치매입니다[1, 2]. 효과적인 치료법을 찾기 위해 지난 수십 년 동안 엄청난 노력을 기울였음에도 불구하고 이 질병과 싸울 수 있는 무기는 아직 거의 없습니다. 최근 Aβ 수용성 프로토피브릴에 높은 친화력으로 결합하는 인간화 단일클론 항체인 Lecanemab은 경도 인지 장애 또는 경도 치매가 있는 AD 환자 치료용으로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다[3]. aducanumab 승인 이후[4], 이는 이 질병에 대해 승인된 두 번째 항체입니다. 이 종류의 약물 사용과 관련된 이점은 아직 확립되지 않았습니다. 이는 매우 비용이 많이 들고 환자에 대한 지속적인 모니터링이 필요하므로 의료 시스템에 상당한 자원 지출이 필요합니다. 또한, 이러한 항체, 특히 aducanumab이 뇌부종 및 신경 장애와 관련된 소뇌출혈 및 아밀로이드 관련 영상 이상을 유발하는 능력에 대해서는 여전히 큰 논쟁이 있습니다[5]. 그러므로 AD가 여전히 난치병이라는 것은 분명하다[6]. AD에 대한 400개 이상의 약리학적 시험이 지속적으로 실패하는 이유는 불분명하고 명확하게 설명하기가 쉽지 않습니다. 질병 경과에 따른 늦은 치료 개입, 환자 등록 시 부정확한 임상 방법론, 약물 효능 평가를 위한 부적절한 바이오마커 등 다양한 요인이 실패의 원인이 되었을 수 있습니다[6,7,8,9,10,11].

지금까지 AD 치료에 사용된 접근법의 주요 한계 중 하나는 AD의 발병 및 진행에도 적극적으로 관여하는 타우를 표적으로 하지 않고 Aβ만을 표적으로 하는 추정 변형 약물의 설계입니다[1, 2]. 질병 상태에서 타우 종은 세포에서 세포로 이동하여 신경퇴행성 병리를 퍼뜨릴 수 있다는 것이 오랫동안 알려져 왔지만, 최근에야 이 단백질이 약물 투여 가능한 표적으로 간주되었습니다 [12, 13]. 지난 15년 동안 주로 타우 응집 억제제와 항타우 단일클론 항체 등 병리학적 타우 형태를 표적으로 하는 다양한 치료 접근법이 개발되고 테스트되었습니다[10]. 일부는 AD 동물 모델에서 시험관 내 및 생체 내 테스트를 통해 효과적이었습니다[13]. 그러나 Aβ 표적 화합물에 대해서는 임상적 효능을 나타내지 못했다. 단일 단백질을 표적으로 삼는 것은 AD와 같은 복잡한 질병과 싸우는 데 있어 승리 전략이 아닙니다. Aβ와 타우 모두에 작용할 수 있는 다중 표적 치료법을 개발하는 것은 혁신적인 약리학적 접근 방식을 나타낼 수 있습니다.