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May 17, 2023

α의 다양한 합성

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 4759(2022) 이 기사 인용

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완전히 치환된 α-탄소를 갖는 아민과 알코올은 유기 합성 및 약물 발견에서 큰 가치를 지닌 구조입니다. 이러한 모티프에 대한 기존 방법은 거울상 선택적 탄소-탄소 또는 탄소-헤테로원자 결합 형성 반응에 의존하는 경우가 많지만, 여기서는 쉽게 접근할 수 있는 α-치환 α-아미노- 및 -옥시말론 에스테르의 에스테르 중 하나를 선택적으로 하이드로실릴화하여 비대칭 방법을 개발했습니다. 비대칭화는 피페콜리놀 유래 테트라덴테이트 리간드가 있는 일련의 이핵 아연 촉매에 의해 가능하며 2차 아미드, 3차 아민 및 다양한 크기의 에테르를 포함한 다양한 헤테로원자 치환체 패널을 수용할 수 있습니다. 그 대가로 다기능화된 환원 생성물은 디펩타이드, 비타민 유사체 및 천연 대사산물을 포함하여 거울상 강화 질소 및 산소 함유 분자에 대한 신속한 접근 방식을 제공했습니다.

4치환된 α-탄소를 가진 아민과 알코올은 알칼로이드, 폴리케타이드 및 테르페노이드1,2를 포함한 생리활성 천연 대사산물에서 널리 사용되는 구조적 단편입니다. 이러한 완전히 치환된 탄소는 구조적 다양성과 친유성을 향상시키는 동시에 원치 않는 효소 분해를 차단함으로써 약물 발견에 도움이 될 수도 있습니다3,4. 결과적으로 α-3차 아민과 3차 알코올, 특히 아미노산, 하이드록시에스테르, 디올과 같은 다작용성 유도체를 효율적이고 입체선택적인 방식으로 구성하기 위한 지속적인 노력이 이루어져 왔습니다. 이러한 키랄 모티프에 접근하는 전통적인 방법은 케톤 또는 이민에 대한 친핵성 첨가5,6,7,8, 친전자성 산화 또는 아민화9,10, 산소 또는 질소의 치환 반응을 포함하여 평면 기질 및 중간체의 면 선택적 결합 형성 반응에 의존하는 경우가 많습니다. -친핵체 보유11,12 및 재배열 반응13(그림 1a). 전이 금속 및 효소 촉매 작용의 최근 발전으로 인해 3차 C\u2012H 결합의 비대칭 아민화 및 산화가 이러한 α-4치환 구조를 생성할 수 있게 되었습니다.

a 키랄 α-3차 아민과 3차 알코올의 합성. Nu 친핵체, E 친전자체. b 아미노- 및 옥시말론산 에스테르의 환원적 비대칭화(본 연구). 비대칭화의 프로키랄 아민 및 알코올 기질은 시중에서 판매되는 출발 물질 1-3을 사용하여 쉽게 모듈식으로 제조할 수 있습니다. 엠메탈, LG 탈퇴.

최근에 우리는 4자리 리간드가 있는 일련의 이핵 아연 복합체를 사용하여 모든 탄소-16,17 및 할로겐 치환18 말론산 에스테르의 환원적 비대칭화를 달성했습니다. 이러한 비대칭화 패러다임19,20에 아미노- 및 옥시말론산 에스테르를 포함시키면 거울상이 풍부한 α-3차 아민과 3차 알코올의 신속하고 다양한 합성을 제공할 수 있을 것으로 예상됩니다. 이러한 디에스테르 기질(4 및 5)은 신속하고 모듈식으로 제조될 수 있기 때문입니다. 손쉬운 치환 및 첨가 반응을 통해 저렴한 아미노-, 브로모- 및 케토말론 에스테르(1-3)로부터 생성됩니다(그림 1b). 그럼에도 불구하고 이러한 질소/산소 함유 기판과 관련된 추가적인 과제가 있습니다. 첫째, 불활성 알킬 및 아릴 그룹과 달리 배위 및/또는 산성 질소/산소 치환기는 루이스 산성 및 브뢴스테드 염기성 아연 중심을 모두 포함하는 이중금속 촉매를 비활성화할 수 있습니다. 둘째, 비대칭화의 거울상 선택은 두 개의 α-치환체 사이의 크기 차이로 귀결되므로, 서로 다른 크기(예: 페닐 대 메틸)의 한 쌍의 탄소 치환체는 종종 4차 입체중심에 대한 고도로 입체선택적인 하이드로실릴화에 전제조건이었습니다. 이에 비해, 광범위한 아미노- 및 옥시말론산 에스테르는 서로 다른 탄소 측쇄(즉, 작은 탄소 대 큰 헤테로원자 치환체 및 그 반대)를 대조하기 위해 에테르, 아미드 및 알킬 아민과 같은 다양한 모양과 크기의 헤테로원자 치환체를 수용하는 촉매가 필요합니다. 그 반대). 셋째, 비대칭 생성물의 합성 적용은 질소/산소 치환체의 유도체화 잠재력에 크게 좌우됩니다. 결과적으로, 견고하고 온화한 조건에서 제거될 수 있는 아민 및 알코올에 대한 보호 그룹을 선택하는 것은 중요합니다.