Sep 24, 2023
신약 발견의 중수소: 진전, 기회 및 과제
자연 리뷰 약물 발견
Nature Reviews Drug Discovery(2023)이 기사 인용
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무거운 동위원소 중수소로 수소 원자를 대체하면 분자에 중성자 하나가 추가됩니다. 미묘한 변화에도 불구하고 중수소화라고 알려진 이러한 구조적 변형은 약물의 약동학 및/또는 독성 프로필을 개선하여 잠재적으로 중수소화되지 않은 약물에 비해 효능과 안전성이 향상될 수 있습니다. 처음에 이러한 잠재력을 활용하려는 노력은 주로 2017년 FDA 승인을 받은 최초의 중수소화 약물이 된 듀테트라베나진과 같은 '중수소 전환' 접근법을 통해 시판 약물의 중수소화 유사체 개발로 이어졌습니다. 지난 몇 년간 초점은 새로운 약물 발견에 중수소화를 적용하는 것으로 옮겨졌고, FDA는 2022년에 선구적인 중수소화 약물인 deucravacitinib을 승인했습니다. 이 리뷰에서 우리는 약물 발견 및 개발에서 중수소화 분야의 주요 이정표를 강조하고 최근의 유익한 의약 화학을 강조합니다. 프로그램을 진행하고 약물 개발자를 위한 기회와 장애물은 물론 해결해야 할 문제에 대해 논의합니다.
의약 화학자들은 약물 발견 및 개발에서 소분자 화합물의 효능과 안전성을 최적화하기 위해 광범위한 접근 방식을 사용합니다. 그 중에는 생물학적 활성을 유지하면서 원래 화합물의 하나 이상의 특성을 개선하기 위해 하나의 하위 구조가 다른 하위 구조로 대체되는 생물학적 동배론이 있습니다1. 예를 들어, 가능한 가장 작은 화학적 변화인 수소를 중수소로 대체하는 것은 다양한 약물 특성에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 처음에는 중수소 결합이 단순히 화합물의 대사 안정성을 증가시키는 것으로 여겨졌으나, 이 변형의 효과가 단순한 약동학(PK) 개선을 넘어 약물 효능 및 안전성에 큰 영향을 미칠 수 있다는 것이 분명해졌습니다.
약물 화합물에 중수소를 포함시키는 것은 d2-티라민2 및 d3-모르핀3에 대한 두 개의 독립적인 연구가 발표된 1960년대 초에 시작되었지만 이후 몇 년 동안 이 주제에 대한 후속 연구는 소수에 불과했습니다. 그러나 지난 20년 동안 중수소화는 시판 약물의 PK 프로필을 잠재적으로 개선하기 위해 점점 더 많이 사용되었습니다. 이 접근법은 키랄 스위치라는 용어와 유사하게 '중수소 스위치'라는 접근 방식입니다4. 이 전략은 소수의 회사가 핵심 기술로 중수소화를 사용하고 현장에서 여러 라이센스 거래, 합병 및 인수가 발생하면서 상업적인 관심을 끌었습니다5. 이러한 투자로 인해 2017년 FDA의 승인을 받은 최초의 중수소화 약물인 듀테트라베나진이 개발되었습니다. 이 중수소화 유사체는 2008년에 다음과 같은 치료용으로 승인된 소포성 모노아민 수송체 2 억제제인 중수소화되지 않은 테트라베나진에 비해 훨씬 우수한 PK 프로파일을 보여주었습니다. 헌팅턴병과 관련된 무도병6으로 인해 용량과 투여 빈도가 크게 감소되었습니다.
듀테트라베나진의 선구적인 경험은 다른 중수소 스위치의 길을 열었습니다. 2021년에는 다중 키나제 억제제 소라페닙의 중수소 전환 결과인 도나페닙이 중국에서 절제 불가능한 간세포암종에 대해 승인되었으며 현재 다양한 암 치료용으로 개발되고 있습니다7. 특히, 임상 연구에서 도나페닙은 소라페닙과 직접 비교했을 때 더 나은 PK 특성, 더 높은 효능 및 덜 빈번한 부작용을 제공했습니다. 같은 해 우즈베키스탄에서는 경구용 렘데시비르 유도체 VV116이 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 환자의 응급 치료용으로 승인됐다8. 이 경우 전구약물 디자인과 결합된 중수소 결합을 통해 렘데시비르와 동일한 작용 메커니즘을 가진 경구 생체 이용 가능한 항바이러스제 개발이 가능해졌습니다.
전반적으로, 잠재적 중수소 전환 접근법의 임상적 타당성은 임상 조사 중인 최소 15개 화합물의 존재로 강조됩니다. 그러나 중수소의 사용은 최근 이미 시판 중인 약물의 개선을 넘어 약물 발견 과정의 필수적인 부분이 되었으며, PK 단점을 극복하기 위해 초기 단계에 사용되는 경우가 많습니다. 2022년 9월 건선에 대해 승인된 알로스테릭 티로신 키나제 2(TYK2) 억제제인 듀크라바시티닙은 새로운 중수소화 FDA 승인 약물의 첫 번째 예입니다. 여기서 중수소 결합은 비선택적 대사산물의 형성을 피하고 야누스 키나제(JAK) 계열9에 속하는 다른 효소에 비해 TYK2에 대한 모 약물의 절묘한 특이성을 보존합니다. 현재 4개의 새로운 중수소화 화합물이 임상 조사 중에 있습니다: BMS-986322 및 BMS-986202(참고 10), deucravacitinib의 후속 후보; 유전성 혈관부종 발작에 대한 bradykinin B2 수용체 길항제인 deucrictibant11; 그리고 종양학의 방사선 민감성을 위한 DNA-단백질 키나아제 억제제인 VX-984가 있습니다.
5 (large DKIE), with a theoretical upper limit of 9 (ref. 28). Secondary isotope effects from adjacent atoms can affect the cleavage rate as well, although to a lesser extent. However, given that in certain contexts DKIEs accumulate and isotopic substitutions influence cleavage even from a long distance in the molecule (that is, distal DKIE)29, DKIEs might reach significant values and slow down the rate of bond cleavage, with a profound impact on pure chemical as well as enzyme-catalysed processes, and can therefore be capitalized upon to improve drug profiles from different perspectives (Fig. 2)./p>2, a valuable strategy to decrease the rate of AO-catalysed oxidations might rely on the deuteration at the sp2 carbon adjacent to a nitrogen atom177, shown at the top of the figure./p>2 µM). As a result, the HdAc vaccine displayed a greater efficacy in two murine behavioural models (that is, hot plate antinociception and tail-flick assays) than HAc. The authors ruled out that their results may have been due to differences in terms of stability towards aqueous hydrolysis, consistent with the fact that hydrolytic transformations are devoid of DKIE. However, the exact mechanism responsible for the boost in the immune response by the HdAc vaccine remains to be determined./p>50 μM; Fig. 3). Unfortunately, the compound underwent an N-dealkylation reaction, forming metabolite 3 that showed a significant drop in selectivity (TYK2 IC50 42 nM; JAK1 IC50 43 nM; JAK2 IC50 18 nM; Fig. 3). Indeed, the presence of the methylamide has a pivotal role in conferring specificity for TYK2 as it fits a unique ‘alanine pocket’, whereas it is not tolerated by other kinases with larger residues. Incorporation of three D atoms shunted the metabolism away from the methylamide, avoided the formation of the non-selective metabolite and led to the discovery of compound 4 (Fig. 3), which is equally potent and selective but more stable than 2 in terms of oxidative metabolism of the N-methylamide. A late-stage optimization eventually led to deucravacitinib, a potent and oral inhibitor of the TYK2 pseudokinase domain (TYK2 JH2 IC50 0.2 nM; Ki 0.02 nM), displaying high selectivity over other kinases (>10,000 nM)9, with the only exception being JAK1 (JAK1 JH2 IC50 1 nM; Ki 0.33 nM). The in vitro selectivity for TYK2 over other isoforms is supported by clinical data demonstrating that deucravacitinib given at therapeutic doses does not cause any meaningful treatment-related laboratory abnormalities usually seen with JAK1/2/3 inhibitors (for example, decrease in haemoglobin or neutrophil number, or altered platelet homeostasis)121./p>98%) and on a scale large enough to supply the market. Indeed, suboptimal isotopic purity of reagents and low-efficiency labelling reactions can result in under-deuteration of APIs, requiring extra steps, reiteration of the deuteration process and/or the use of deuterated solvents to prevent H to D exchange. Moreover, process chemists have to devise specific conditions to prevent over-deuteration at sites other than the soft spot or the generation of isotopologue impurities. In general, deuterated reagents cost more than non-deuterated reagents, and other deuterated building blocks may not be commercially available and may require specialized procedures, which can add costs and difficulty to the synthesis. It follows that the manufacturing costs for deuterated APIs are higher than for non-deuterated APIs, and in some instances the synthesis of a deuterated drug may not be financially sustainable. The challenges are not only synthetic but also analytical, as common spectroscopic techniques used to characterize organic compounds (liquid chromatography–mass spectrometry (LC/MS) and NMR) are insufficient to measure the precise location and quantity of deuterium in isotopic product mixtures. A less common method that can assist this determination is molecular rotational resonance (MRR)150, a technique that has not been fully adapted yet./p> 
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